Myeloproliferative Neoplasien (MPN) (früher: Chronische Myeloproliferative Erkrankungen (CMPE)) (2024)

Stand September 2023

Dies ist die aktuell gültige Version des Dokuments

Erstellung der Leitlinie

  • Regelwerk
  • Interessenkonflikte
  • Leitlinien-Report
  • Druckfassung
  • Kommentieren

Autorinnen und Fachgesellschaften

Autoren: Eva Lengfelder, Martin Grießhammer, Petro E. Petrides, Felix Keil

Beteiligte Fachgesellschaften

dgho oegho sghssh sgmo

0Änderungen gegenüber Vorversion

Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion

  • Definition der Entitäten nach WHO/ICC 2022 und Beschreibung der molekularen Charakteristika.

  • Zusammenfassung aktueller Aspekte der molekularen Pathogenese und deren Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf.

  • Diagnosesicherung und Therapiestrategien (unspezifische vs. zielgerichtete, am molekularen Defekt ansetzende Therapie).

Automatisiertes Änderungsdokument

Über nachfolgenden Link können Sie alle vorgenommenen Änderungen nachverfolgen. Das System vergleicht die aktuell veröffentliche Leitlinie mit der letzten archivierten Fassung.

Der rot durchgestrichene Text stellt dabei die Textpassagen dar, die aus der aktuellen Version entfernt wurden, grün markierter Text wurde hinzugefügt. Grafiken, die entfernt wurden, erkennt man an einer roten Umrandung, neue Abbildungen sind grün umrandet. Änderungen in Algorithmen und Pfaden können derzeit nicht angezeigt werden.

Link zur automatischen Änderungsverfolgung

1[Kapitel nicht relevant]

2Grundlagen

In der WHO/ICC-Klassifikation (Jahr 2022) stellen die chronischen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) eine Untergruppe der myeloischen Neoplasien dar. Die MPN sind Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die lebenslänglich persistieren. Ihre Ätologie ist nicht bekannt. Gemeinsamkeiten der verschiedenen MPN sind die klonale Proliferation einer oder mehrerer terminal differenzierter Zellreihen im peripheren Blut. Die Mehrheit der Fälle wird in einer chronischen Phase der Erkrankung diagnostiziert, eine Transformation in eine Blastenphase ist jedoch bei allen Entitäten möglich. Die aktuelle Einteilung umfasst die in Tabelle 1 dargestellten Entitäten [1,2].

Neben dem klinischen Erscheinungsbild, der Knochenmarkmorphologie, dem Immunphänotyp und dem zytogenetischen Befund, haben vor allem die Fortschritte in der molekularen Charakterisierung der MPN zur Sicherheit der Diagnose und zum besseren Verständnis der Pathogenese beigetragen. Die genauere Kenntnis des genetischen Profils der verschiedenen Entitäten einschließlich der Detektion von Hochrisikokonstellationen erlaubt zumindest bei einem Teil der Fälle eine am molekularen Defekt angreifende, sowie auf das individuelle Risiko zugeschnittene Therapie.

2.1Definition und Basisinformationen

2.1.1Klassifikation

Die Gruppe der MPN umfasst folgende Entitäten nach WHO/ICC 2022 [1,2]

Tabelle1:Entitäten der MPN

Onkopedia Leitlinie

Chronische Myeloische Leukämie (CML), BCR::ABL1-positiv

Chronische Myeloische Leukämie

Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL)

Chronische Neutrophilen-Leukämie

Chronische Eosinophilenleukämie (CEL)

Eosinophilie

Essentielle Thrombozythämie (ET)

Essentielle Thrombozythämie

Polycythaemia Vera (PV)

Polycythaemia Vera

Primäre Myelofibrose (PMF)

Primäre Myelofibrose

Juvenile myelomonozytäre Leukämie

Myeloproliferative Neoplasien, NOS (not otherwise specified)

Auf die genannten Entitäten wird im nachfolgenden Überblick eingegangen. Bzgl. juveniler myelomonozytärer Leukämie wird auf die pädiatrische Literatur verwiesen.

2.1.2Definition und Charakteristika einzelner Entitäten

2.1.2.1CML

Die CML ist eine Myeloproliferative Neoplasie, gekennzeichnet durch die Präsenz des BCR::ABL1-Fusionsgens sowie durch eine prominente Vermehrung von Granulozyten in Blut und Knochenmark [1,2].

Der über lange Zeit angewandte Begriff der akzelerierten Phase hat durch die modernen Therapiemöglichleiten mit Tyrosinkinaseinhibitoren an Bedeutung verloren. Er wird in der WHO-Klassifikation 2022 nicht mehr verwendet und nur die Unterteilung in chronische und Blastenphase belassen (Leitlinie Chronische Myeloische Leukämie) [1].

2.1.2.2Polycythaemia vera, Essentielle Thrombozythämie, Primäre Myelofibrose

Bei der PV steht die Erythrozytose im Vordergrund, bei der ET findet sich eine dauerhafte Erhöhung der Thrombozytenzahl, verbunden mit einer Vermehrung von großen, reifen Megakaryozyten im Knochenmark. Die PMF ist durch eine Proliferation von abnormalen Megakaryozyten und Granulozyten mit Ausbildung einer Knochenmarkfibrose und extramedullärer Hämatopoese charakterisiert. Thromboemboliische (arteriell und venös) und hämorrhagische Komplikationen stellen mit PV und ET eng verbundene Risiken dar.

Durch die Entdeckung der erworbenen ‚Driver‘ (Treiber-) Mutationen, im JAK2- (Janus-Kinase), CALR-(Calreticulin) und MPL-Gen (Thrombopoietin-Rezeptor) wurde bei ET, PV und PMF der Nachweis der Klonalität und damit die sichere Abgrenzung gegenüber reaktiven Zuständen möglich. Alle drei Mutationen betreffen Gene von Tyrosinkinasen, welche über einen gemeinsamen (JAK-STAT-) Signalweg in die Regulation der Zellproliferation eingebunden sind. Die jeweilige Mutation führt zu einer autonomen, vom Bedarf losgelösten Proliferation einer oder mehrerer Zellreihen. Die drei genannten Mutationen sind nicht spezifisch für einen einzelnen MPN-Subtyp.

Die relativen Häufigkeiten der ‚Driver‘ Mutationen bei ET, PV und PMF, sind in Tabelle 2 dargestellt [3]. Die PV ist ausschließlich mit Mutationen im JAK2-Gen (JAK2V617F oder JAK2Exon12) assoziiert, die JAK2V617F-Mutation findet sich aber auch bei anderen MPN. Bei ET und PMF hat ein begrenzter Anteil der Patientinnen und Patienten (Pat.) keine der drei Mutationen (‚triple negative‘), was ihre Zuordnung zu den MPN erschweren kann. Bei Kindern und Jugendlichen mit MPN ist der Anteil an ‚triple negativen‘ Fällen deutlich höher.

Tabelle2:Klonale, genetische Aberrationen bei ET, PV und PMF [3]

Erkrankung

Mutiertes Gen (Häufigkeit, %)

CALR

JAK2

MPL

‚triple negative‘

ET

25

55

5

15

PV

98

2

PMF

30

55

8

7

Die JAK2V617F-Mutation entspricht einer Punktmutation im Exon 14 des JAK2-Gens. Ausschließlich bei PV (in ca. 2% der Fälle) konnten Mutationen auch im Exon 12 des JAK2-Gens identifiziert werden. Die nachgewiesenen MPL-Mutationen entsprechen zumeist im Codon 515 des Thrombopoietinrezeptor-Gens lokalisierten Punktmutationen. Bei den CALR-Mutationen handelt es sich um eine Reihe von unterschiedlich Mutationen (Insertionen/Deletionen) im Exon 9 des CALR-Gens, deren genaue Lokalisation wahrscheinlich prognostischen Einfluss hat (Leitlinien Polycythaemia vera, Essentielle Thrombozythämie und Primäre Myelofibrose).

2.1.2.3Chronische Neutrophilen-Leukämie, chronische Eosinophilen-Leukämie, Myeloproliferative Neoplasien, NOS

Die CNL ist charakterisiert durch die Negativität von BCR::ABL1, durch eine granulozytäre Proliferation, die zur anhaltenden Blut-Neutrophilie und Hyperzellularität im Knochenmark führt, und durch eine Hepatsplenomegalie. Bei der CEL liegt eine autonome Proliferation von klonalen eosinophilen Vorläuferzellen mit anhaltender Eosinophilie im Blut (>1.5 x 109/l) und im Knochenmark vor. Eine MPN, NOS (‚not otherwise specified‘) liegt vor, wenn die Kriterien einer MPN erfüllt sind (Klinik, Labor, Morphologie, klonaler molekularer Marker), eine Zuordnung zu einer spezifischen Entität aber nicht möglich ist [1,2].

Bei der Diagnosestellung dieser seltenen Entitäten kommt dem Nachweis eines klonalen Markers zur Abgrenzung reaktiver Zustände eine wichtige Bedeutung zu. Bei CEL ist kein spezifischer klonaler Marker bekannt. Zum Konalitätsnachweis dienen somatische oder chromosomale Mutationen, sodass die CEL den Ausschluss anderer myeloischer Neoplasien erfordert. Bei CNL konnten in hohem Prozentsatz (über 60%) der Fälle Punktmutationen im Colony-Stimulating Factor 3 Receptor‘ (CSFR3-Mutationen) nachgewiesen werden, welche Bestandteil der Diagnosekriterien einer CNL sind. Ob diese Mutationen als spezifisch für CNL angesehen werden können, ist noch unsicher, da sie in der Vergangenheit auch bei manchen Fällen von atypischer CML (nach aktueller WHO-Klassifikation umbenannt in MDS/MPN mit Neutrophilie) beschrieben wurden. Im Gegensatz zur CNL weist ein MDS/MPN mit Neutrophilie in der Regel 10% oder mehr Vorläuferzellen (Promyelozyten, Myelozyten und Metamyelozyten) im peripheren Blut auf, zeigt gehäuft Dysplasiezeichen der Granulopoese und zeichnet sich (nach WHO 2022) durch das Fehlen einer CSF3R Mutation bei Vorhandensein anderer Klonalitätsmarker aus [1,4] (Leitlinien Chronische Neutrophilen-Leukämie, Eosinophilie).

2.1.3Neuere Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese

Die CML konnte aufgrund des Nachweises des Philadephia-Chromosoms, bzw. des BCR-ABL1-Fusionsgens als erste Entität sicher von den anderen MPN abgegrenzt werden. Das Verständnis der komplexen Pathogenese der klassischen BCR::ABL1-negativen MPN hat sich nach der Entdeckung der JAK2V617F-Mutation kontinuierlich erweitert, wobei die Kenntnisse vielfach noch lückenhaft sind. Insgesamt ist davon auszugehen, dass klinisch manifeste MPN im Rahmen eines Mehrschrittprozesses entstehen. Im Folgenden kann nur auf einige relevante Aspekte eingegangen werden, wobei der Schwerpunkt auf PV, ET und PMF und die JAK2V617F-Mutation gelegt wird, welche u.a. aufgrund ihrer höheren Prävalenz in der Forschung prominent behandelt wird.

Wie an Mausexperimenten gezeigt werden konnte, haben ‚Driver‘-Mutationen alleine (JAK2V617F) das Potenzial ohne die Anwesenheit kooperierender Mutationen eine MPN (Erythrozytose) zu induzieren [5]. Beim Menschen ist die Grundlage für die Entstehung einer MPN das Auftreten einer der ‚Driver‘ Mutationen (JAK2V617F, CALR, MPL) auf der Ebene der Stamm- bzw. Progenitorzellen mit Ausbildung eines mutierten Zellklons, der zunächst klein ist. So werden prämaligne Zustände mit einer extrem niedrigen varianten Allel-Frequenz (VAF) von JAK2V617F beschrieben. Aufgrund der zunehmenden Empfindlichkeit der Methoden ist sogar eine VAF <0,01% nachweisbar. Inwieweit ein solcher Klon begrenzt bleibt oder proliferiert, bzw. zusätzlich mutiert (klonale Evolution), wird von einer ganzen Reihe von individuellen Faktoren gesteuert, welche den Übergang zunächst in CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential) und anschliessend in eine manifeste MPN entscheidend beeinflussen können [6,7]. Die Fülle an möglichen Einflußgrößen wird als maßgeblich für die Heterogenität der Krankheitsverläufe angesehen. Rekonstruktionen der klonalen Evolution an Stamm- und Progenitorzellen von MPN weisen darauf hin, dass ‚Driver‘ und somatische Mutationen wohl schon in der Kindheit (ggf. sogar in utero) erworben werden können und dass die Latenz bis zum Auftreten der MPN bis zu einigen Dekaden betragen kann [8]. In diesem Zusammenhang ist von zentralem Interesse, wodurch ein Übergang von prämalignen Stadien in das Vollbild einer MPN mit zusätzlich möglicher Transformation in eine Leukämie induziert werden kann.

Bei diesem Prozess wird verschiedenen Faktoren ein relevanter Einfluss zugeordnet [6,7]. Es ist bekannt, dass bei myeloischen Neoplasien, einschließlich MPN, weitere, die Zellproliferation regulierende Gene mutiert sein können (sog. erworbene somatische Mutationen oder ‚non-Driver‘- oder ‚Passenger‘-Mutationen). Beispiele sind Mutationen in den Genen TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2, U2AF1, TP53 u.a. Man geht davon aus, dass diese Zusatzmutationen die Proliferation von ‚Driver‘-mutierten (z.B. JAK2-positiven) Klonen und damit die Progression der Erkrankung vorantreiben können. Bei Vorliegen sog. Hochrisikomutationen (z.B. ASXL1, EZH2, TP53 u.a.) oder auch bestimmter chromosomaler Aberrationen kann der Verlauf besonders ungünstig beeinflusst werden, zum Teil assoziiert mit einer hohen Rate an Transformation in eine akute Leukämie. Insgesamt ist der Anteil an Pat. hoch, welche neben der ‚Driver‘ Mutation keine weiteren Mutationen haben. Die Anzahl der zusätzlichen somatischen Mutationen steigt mit zunehmendem Alter an und ist bei den verschiedenen Entitäten unterschiedlich [9]. Weitere mögliche Einflussgrößen auf die frühen Stadien der klonalen Hämatopoese mit bislang noch unklarem Pathomechanismus umfassen u.a. bestimmte bevölkerungs-inhärente Allel-Haplotypen und für die Entstehung von MPN prädisponierende Keimbahnmutationen. Auch entzündliche Prozesse scheinen die Expansion mutierter Klone anzutreiben und rücken zunehmend in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses. Daneben kommt dem Immunsystems eine Funktion bei der Kontrolle und möglichen Elimination mutierter Klone zu. Offen ist, welchen Einfluss die zeitliche Sequenz des Auftretens von Driver- und somatischen Mutationen auf den Krankheitsverlauf hat und warum bei der gleichen Mutation unterschiedliche Krankheitsbilder entstehen [6,7].

2.1.4Diagnosesicherung

Die Diagnose der MPN wird auf der Grundlage der WHO/ICC-Klassifikation (Jahr 2022) gestellt. Im Laufe der Jahre wurde die WHO-Klassifikation weiterentwickelt und den Fortschritten in der molekularen Diagnostik angepasst. Hierbei ist auch die Bedeutung der Knochenmarkhistologie zunehmend in den Vordergrund gerückt. So beziehen die aktuellen Diagnosekriterien den Klonalitätsnachweis und den Befund der Knochenmarkhistologie als entscheidende Kriterien in die Diagnosestellung einer MPN ein. Nach den aktuellen Klassifikationen ist insbesondere bei PV, ET und PMF die Beurteilung der Knochenmarkhistologie essentiell und stellt ein Hauptdiagnosekriterium dar. Insbesondere bei der Abgrenzung der ET von präfibrotischer PMF (PMF-0 und PMF-1) und von der JAK2-positiven ET gegenüber der PV ist die Knochenmarkhistologie für eine sichere diagnostische Zuordnung unverzichtbar. Bei Fällen ohne Nachweis eines klonalen Markers ist die Zuordnung zu einer bestimmten Entität oft nur über den Ausschluss anderer Formen von MPN möglich. Auch kann die sichere Abgrenzung von reaktiven Zuständen schwierig sein. In manchen Fällen, insbesondere bei MPN, NOS, ist eine exakte diagnostische Zuordnung, wenn überhaupt, nur aufgrund des Langzeitverlaufes möglich [1,2].

2.1.5Therapieziele

Haupttherapieziel bei den MPN ist die Prävention von Komplikationen sowie der Erhalt oder die Wiederherstellung von Lebensqualität durch Kontrolle der gesteigerten Myeloproliferation, sowie die Vermeidung der Transformation in eine Leukämie oder Myelofibrose. Die verfügbaren medikamentösen Therapieansätze sind nicht kurativ. Eine Heilung ist nur durch eine allogene Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation möglich, welche ausschließlich Hochrisikosituationen vorbehalten ist.

Neben zytoreduktiven Substanzen wie Hydroxycarbamid, Interferon-alpha und Anagrelid sind am molekularen Defekt ansetzende zielgerichtete Tyrosinkinaseinhibitoren in den Vordergrund gerückt. Hierdurch können zum Teil tiefgreifende molekulare Remissionen erzielt werden, was sich positiv auf die Prognose auswirkt. Interferon-alpha setzt auf Stammzellebene an und ist bei verschiedenen myeloischen Neoplasien wirksam. Bei den MPN kann diese Substanz über einen komplexen Mechanismus den natürlichen Verlauf der MPN entscheidend modifizieren und damit positiv beeinflussen [10]. Bei Entitäten mit hoher Rate an vaskulären Komplikationen (arterielle und venöse Thrombosen) werden Hemmstoffe der Blutgerinnung, bzw. der Thrombozytenaggregation eingesetzt [11]. In den Onkopedia-Leitlinien von CML, PV, ET, PMF, CNL und Eosinophilie wird der aktuelle Stand der jeweiligen Therapiemöglichkeiten ausführlich dargestellt.

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9[Kapitel nicht relevant]

10Literatur

  1. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 36:1703-1719, 2022. DOI:10.1038/s41375-022-01613-1

  2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al.: International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 140:1200-1228, 2022. DOI:10.1182/blood.2022015850

  3. Zoi K, Cross NC: Genomics of Myeloproliferative Neoplasms. J Clin Oncol 35:947-954, 2017. DOI:10.1200/JCO.2016.70.7968

  4. Maxson JE, Tyner JW: Genomics of chronic neutrophilic leukemia. Blood 129:715-722, 2017. DOI:10.1182/blood-2016-10-695981

  5. James C, Ugo V, Le Couédic JP, et al.: A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 434:1144-1148, 2005. DOI:10.1038/nature03546

  6. Moliterno AR, Kaizer H, Reeves BN: JAK2 V617F allele burden in polycythemia vera: burden of proof. Blood 141:1934-1942, 2023. DOI:10.1182/blood.2022017697

  7. Luque Paz D, Kralovics R, Skoda RC: Genetic basis and molecular profiling in myeloproliferative neoplasms. Blood 141:1909-1921, 2023. DOI:10.1182/blood.2022017578

  8. Williams N, Lee J, Mitchell E, et al.: Life histories of myeloproliferative neoplasms inferred from phylogenies. Nature 602:162-168, 2022. DOI:10.1038/s41586-021-04312-6

  9. Grinfeld J, Nangalia J, Baxter EJ, et al.: Classification and Personalized Prognosis in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med 379:1416-1430, 2018. DOI:10.1056/NEJMoa1716614

  10. Abu-Zeinah G, Krichevsky S, Cruz T, et al.: Interferon-alpha for treating polycythemia vera yields improved myelofibrosis-free and overall survival. Leukemia 35:2592-2601, DOI:10.1038/s41375-021-01183-8

  11. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM et al.: Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia 32:1057-1069, 2018. DOI:10.1038/s41375-018-0077-1

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15[Kapitel nicht relevant]

16Anschriften der Verfasser:

Prof. Dr. med. Martin Grießhammer

Johannes Wesling Klinikum Minden
Klinik für Hämatologie / Onkologie

Hans-Nolte-Str. 1

32429 Minden

martin.griesshammer@muehlenkreiskliniken.de

Prim. Univ.-Prof. Dr. Felix Keil

3. Medizinischen Abteilung
Hämatologisch-Onkologisches Zentrum

Heinrich-Collin-Str. 30

A-1140 Wien

felix.keil@oegk.at

Prof. Dr. med. Eva Lengfelder

Universitätsklinikum Mannheim
Medizinische Fakultät Mannheim d. Uni Heidelberg
III. Medizinische Klinik

Theodor-Kutzer-Ufer 1-3

68167 Mannheim

eva.lengfelder@medma.uni-heidelberg.de

Prof. Dr. med. Petro E. Petrides

Hämatologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis
am Isartor

Zweibrückenstr. 2

80331 München

petrides@onkologiemuenchen.de

17Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Grießhammer, Martin

Johannes Wesling Klinikum MindenUniversitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum

Nein

Nein

Nein

Ja

AOP Orphan, Novartis, BMS, AbbVie, Pfizer, Roche, Janssen, Gilead, AstraZeneca, Sierra, Lilly, GSK

Nein

Ja

AOP Orphan, Novartis, BMS, AbbVie, Pfizer, Roche, Janssen, Gilead, AstraZeneca, Sierra, Lilly, GSK

Nein

Keil, Felix

Hanuschkrankenhaus 3. Med AbteilungHeinrich Collinstrasse 30A1141 Wien

Ja

Novartis

Nein

Nein

Nein

Nein

Nein

Nein

Lengfelder, Eva

Universitätsmedizin Mannheim

Nein

Nein

Nein

Ja

Vortragshonorar: Novartis

Nein

Nein

Nein

Petrides, Petro E.

selbständig

Nein

Nein

Nein

Nein

Nein

Nein

Nein

1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) (früher: Chronische Myeloproliferative Erkrankungen (CMPE)) (2024)

References

Top Articles
Latest Posts
Article information

Author: Wyatt Volkman LLD

Last Updated:

Views: 6087

Rating: 4.6 / 5 (46 voted)

Reviews: 93% of readers found this page helpful

Author information

Name: Wyatt Volkman LLD

Birthday: 1992-02-16

Address: Suite 851 78549 Lubowitz Well, Wardside, TX 98080-8615

Phone: +67618977178100

Job: Manufacturing Director

Hobby: Running, Mountaineering, Inline skating, Writing, Baton twirling, Computer programming, Stone skipping

Introduction: My name is Wyatt Volkman LLD, I am a handsome, rich, comfortable, lively, zealous, graceful, gifted person who loves writing and wants to share my knowledge and understanding with you.